问题
ocl.
体积26,2019
老年人的脂质:需求,营养和生理疗学/ Les Lipides倒入Les Seniors:Beoins,Alimentation Et Physiopathologie
货号 17
页数) 7.
迪伊 https://doi.org/10.1051/ocl/2019013
亚搏娱乐 2019年4月10日

©N. Jonca, EDP Sciences出版,2019年

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1介绍

表皮为层状上皮,主要由角质形成细胞(图1)。这些细胞在从基底层向皮肤外表面迁移的过程中不断分化。在最后阶段,它们经历角质化,这是一种程序化的细胞死亡,导致颗粒状角化细胞(角化细胞终末分化程序中的最后一种活细胞)转变为角化细胞。角质细胞的堆积形成角质层是表皮的最外层。的角质层对于表皮的主要功能至关重要,阻挡功能,生物至关重要。它主要通过阻尼的静脉化丧失水和电解质损失,并通过防止有毒或致病剂进入来实现渗透性屏障功能。表皮屏障受损与特征性皮炎,牛皮癣或稀有性等众多皮肤病有关,例如检查属(Castiel-Higounenc.等等。,2004年;范Smeden等等。,2014年)。老年人皮肤通常薄而脆弱,随着瘀伤和受损的伤口愈合而增加易感性(Gilchrest 1996)。的角质层更特别的是角质层预计脂质结构预计在老化过程中会发生重大变化。然而,与真皮等其他皮肤隔室相比,这一点几乎没有研究。

缩略图 图1

正常人表皮组织学(血红蛋白-伊红染色)。

2表皮障碍和角质层油脂:ω- o -酰基神经酰胺的重要性

脂质在表皮渗透性屏障功能中发挥着重要作用。人类角质层脂质由50%的神经酰胺,25%胆固醇,10-15%游离脂肪酸(主要是长链和饱和)和其他各种脂质的5%。皮脂腺产生甘油三酯,角鲨烯,蜡,胆固醇和游离脂肪酸,在皮肤表面形成氢脂膜,而富含脂质的细胞外基质的大多数组分角质层是由颗粒层底层的活角质形成细胞产生的。这些的前身角质层脂质,如糖基(酰基)神经酰胺,磷脂和鞘磷脂,储存在管泡状分泌细胞器称为板层体。在粒状颗粒/角质层界面,这些前体被释放和加工成成熟的产品,组装成连续疏水的层状脂质结构周围的角质层Lamellae.,或与角质细胞的角化包膜交联,形成角化脂质包膜(梅农等等。,2012年)。

透明酰胺是由脂肪酸和鞘鞘碱基通过胺链接的组合产生的鞘脂。它们是主要的脂质种类角质层,它们呈现与重要的分子异质性相关的高度复杂性。鞘椎体部分可以是鞘氨醇,二氢磷素(D),植物磷酸磷酸(P)或6-羟基 - 鞘氨酸(H)。通过在胺位置中连接的巨大脂肪酸部分另外增强表皮神经酰胺的多样性,其可以是非羟基(N),α-羟基(A)或酯连接的ω-羟基(EO)(1选项卡。)。超长碳链的ω-羟基神经酰胺(C28-C38)含量较高。由ω-羟基酯化产生的两大类神经酰胺:ω-脂肪酸(主要是亚油酸)酯化的超长链神经酰胺,以及与角化包膜蛋白的谷氨酸侧链酯化的蛋白质结合神经酰胺(詹尼曼等等。,2012年;rabionet.等等。,2014年)。这两种神经酰胺物种特异于表皮,对脂质 - 基质组织至关重要Lamellae.形成角膜脂质包膜(梅农等等。,2012年)。

表皮神经酰胺的具体重要性明确地分配了它们在维持表皮障碍稳态中的作用。许多酶和分子作用仪对于所有主要表皮神经酰胺的合成,转运,分泌和细胞外成熟是必需的。最近揭开了大多数人。简而言之,酯化和蛋白质结合的神经酰胺(IE。形成角化脂膜的神经酰胺)需要在晚期才开始棘层/早期的粒状颗粒在内质网上合成ω-羟基化超长脂肪酸(C28-C38),需要脂肪酸延长酶ELOVL4 (等等。,2007年)和羟化酶CYP4F22 (不好了等等。,2015年)。激活后,涉及SLC27A4 / FATP4(Herrmann.等等。,2005年;Moulson等等。,2007年),一种专用神经酰胺合酶CERS3,用鞘氨酸碱粘合到短的ω-羟基脂肪酸,形成ω-羟基 - (二氢)神经酰胺(詹尼曼等等。,2012年)。转酰基酶PNPLA1,很可能是由辅助因子ABHD5增强的,允许神经酰胺与甘油三酯(不好了等等。,2017年2018年)。然后得到的ω-酯化的神经酰胺,需要转运到Golgi,其中葡萄糖基化涉及普遍地表达糖基大酰胺合酶UgGT以形成ω-酯化的葡糖基胺,屏障神经酰胺的极性预制件(詹尼曼等等。,2007年)。然后ω-酯化(葡萄糖基)神经酰胺与其他屏障脂质的极性前体一起填充到层状体中,其需要ABC转运蛋白ABCA12(史密斯等等。,2008年)。通过snare复合体将层状体与质膜融合可能涉及亚型SNAP29 (席勒等等。,2016年)。大多数分泌的屏障脂质将形成细胞外脂质Lamellae.,但有些是反酯化成角化包膜的蛋白质,形成角化脂质包膜(Breiden和Sandhoff,2014年)。这种反式酯化包括,ω-结合亚油酸被12R-LOX和eLOX3氧化,最后转谷氨酰胺酶tgas1将ω-羟基-糖基神经酰胺转移到角化包膜的蛋白质上(克里斯格等等。,2013年)。蛋白质结合的糖基神经酰胺被葡萄糖基神经酰胺酶(一种酸性神经酰胺酶)加工,在激活蛋白的帮助下形成蛋白质结合的ω-羟基神经酰胺,随后形成蛋白质结合的ω-羟基脂肪酸(Breiden和Sandhoff,2014年;rabionet.等等。,2014年)(图2)。

表1

人表皮神经酰胺的结构与对应词条。

缩略图 图2- o -酰基神经酰胺是一种表皮特异性鞘脂,在表皮屏障功能中起关键作用。

- o -酰基神经酰胺是一种表皮特异性鞘脂,在表皮屏障功能中起关键作用。

图显示了ω-o-酰胺在粒状角质形成细胞中的合成和转运,它们在界面处的分泌物粒状颗粒/角质层及其细胞外加工和组装到角质层脂质结构(Lamellae.和角化脂质包膜)(详情见正文)。

- o -酰基神经酰胺和鱼鳞病的病理生理学研究:PNPLA1生物学作用阐明的例子

许多遗传性皮肤病直接由鞘脂的异常引起。对应的基因的鉴定和表征,以及对应的KO小鼠模型的研究,主要有助于更好地了解神经酰胺代谢的基本方面(伊莱亚斯等等。,2008年;BORODZICZ.等等。,2016年)。这尤其在常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)的病理生理学研究中出现。ARCI是一种罕见的单基因皮肤病,由于涉及角膜的基因突变。

出生时,许多Arci患者是“Collodion Babies”,婴儿出生于一个紧密闪亮的皮肤上的描述性术语,类似于塑料包装。稍后,皮肤表型在广义缩放和可变性红霉中组成,具有从层状素病毒到先天性IChyosificThroderma的临床介绍的临床介绍。迄今为止,已经在10个基因中描述了与Arci相关的突变:ABCA12ALOX12BALOXE3CERS3.CYP4F22NIPAL4PNPLA1SDR9C7SULT2B1TGM1。他们中的一些已经在很多作品中被提到,这些作品显示了他们的参与角质层脂质代谢。最近,我们和其他研究小组发现PNPLA1在ω-酯化神经酰胺的形成中起着关键作用(gr等等。,2017年;Hirabayashi等等。,2017年;不好了等等。,2017年;麦哲等等。,2017年)。

含有1(PNPLA1)的含有粉的磷脂脂酶结构域是PNPLA系列的9个成员之一,其特征在于高度保守的“帕特汀”结构域。这些蛋白质具有不同的脂溶解和酰基转移酶活性,并在脂质代谢中发挥关键作用(威尔逊等等。,2006年;Kienesberger.等等。,2009年)。PNPLA1是该家族中特征较弱的成员。对该蛋白的生物学功能的兴趣增强了最近的鉴定PNPLA1基因作为一个ARCI相关基因,最初在一个自发突变的狗模型中,然后在受ARCI影响的患者中,没有在其他已知的引起ARCI的基因中检测到突变(格拉尔等等。,2012年)。然而,PNPLA1的酶促功能仍然未知。在人中,蛋白质在表皮中表达,主要在粒状层中(Toulza.等等。,2007年;格拉尔等等。,2012年)。关于PNPLA1的唯一功能数据来自Grall和Coworkers的工作。他们分析甘油三酯水解酶活性和[14C]-亚油酸掺入正常和PNPLA1缺陷培养的人角质形成细胞表明PNPLA1在甘油-磷脂代谢中起作用,而不是中性脂类(格拉尔等等。,2012年)。因此,解密pnpla1的生物学功能可以让理解其在表皮中的生理作用及其在arci中的病理生理学意义。

在实验室里,我们寻找PNPLA1从我们的生物收集患有Arci的患者的突变。在105名患者中分析,5个小说PNPLA15名非近亲白种人家庭的5名患者中鉴定了突变。这些突变中的四个对应于高度保守的小花谱结构域中的氨基酸取代,第五个是具有过早末端密码子的帧间,其可以预测导致MRNA衰减或在合成截短的蛋白质中。因此,强烈怀疑所有这些新发现的突变以影响蛋白质的生物学功能。为了更好地理解PNPLA1在表皮中的功能,我们开发了pnpla1.敲除(Ko)小鼠。小鼠的pnpla1缺乏导致新生儿杀伤性。pnpla1.KO E18.5胚胎和新生儿具有厚厚的,绷紧和闪亮的皮肤,具有漂浮的外观,导致流动性降低,因此未能吮吸母乳。这种“升级性”的外观强烈宣传人类中观察到的婴儿。皮肤的组织学检查揭示了表皮生物层(橡胶)的数量增加,厚实,紧凑角质层,与增殖/分化障碍相一致。这种表型与外-内和内-外通透性屏障功能的损害有关。pnpla1.- 致小鼠最可能是由于不能饲料和表皮障碍损伤引起的严重脱水,因此是由于严重的脱水。对于导致arci的其他基因无效的小鼠中也已经报道了类似的致命表型。Matsuki等等。,1998年;EPP.等等。,2007年;詹尼曼等等。,2012年;克里斯格等等。,2013年)。

pnpla1.- 缺鼠皮肤显示出表皮脂质组合物和组织的重要改变。通过透射电子显微镜进行KO皮肤的超微结构分析显示出在细胞外脂质基质中的损伤组织角质层。实际上,典型的安排Lamellae.只在野生型小鼠中观察到。此外,角化荧光标记包膜分析显示,当Pnpla1缺失时,角化包膜主要由交联蛋白组成,脂质覆盖明显缺陷(IE。角化脂质包膜的类似缺失)。最后,液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)显示pnpla1缺陷小鼠具有修饰的鞘脂谱。对突变体表皮中不同种类的神经酰胺的定量研究发现,ω-酯化神经酰胺显著减少,同时代谢前体ω-羟基神经酰胺积累。根据酯化神经酰胺水平的降低,我们还观察到其衍生物的急剧减少,神经酰胺交联到角化的包膜,这与通过荧光显微镜观察到的脂质覆盖受损有关。这些在小鼠身上获得的数据在ARCI患者身上得到了证实。我们证明PNPLA1-突变患者的角化脂膜的改变。此外,PNPLA1突变导致了重要的减少角质层酯化的神经酰胺伴随着其前体的积累。

总之,这些结果清楚地表明PNPLA1 / PNPLA1缺乏症激发了ω-酯化神经酰胺合成的阻断。PNPLA1缺陷小鼠由两组报告非常相似和谐的结果(gr等等。,2017年;Hirabayashi等等。,2017年)。此外,Kihara的群体的作品允许证明pnpla1的酶活性。实际上,他们进行的实验体外或者使用转染的细胞模型证明PNPLA1能够将亚油酸从甘油三酯转移至ω-羟基胺(不好了等等。,2017年)。最后,这些研究表明,PNPLA1是对合成ω-酯化神经酰胺的透析酶。

4个神经酰胺和皮肤老化

皮肤的变化是衰老的第一个明显证据,这是一个影响整个身体的复杂和多因素的生物过程。皮肤老化受到多种因素的影响,包括遗传、环境暴露(紫外线辐射、烟雾、污染……)、激素变化和代谢过程。这些内在和环境因素逐渐使皮肤变薄、透明,更容易受到创伤和擦伤。衰老的皮肤还会出现大理石色斑、老年斑、失去弹性和皱纹(Gilchrest 1996)。

组织学上,内在老化的最突出的变化之一是皮肤表皮结的平整化,使其耐剪切力较小,以及减少真皮和表皮的厚度。关于角质形成细胞以外的皮肤的常驻细胞,还描述了减少的黑素细胞和朗格汉斯细胞(表皮母细胞“免疫细胞)。比较表皮的皮肤和活体层,少的组织学变化出现在角质层与幼皮相比,皮肤相比。值得注意的是,它具有几乎正常的厚度和篮子编织外观。年龄依赖的功能变化角质层通过测量不同的参数,如经皮水损失(Transepidermal水丢失,TEWL),角质层水合或皮肤表面pH值。与健康男性和女性志愿者的年轻皮肤相比,在老年皮肤中检测到这些参数中的一种或多种的一些变化,但是全球的功能角质层看起来很少或不受影响(Leveque等等。, 1984年;Ghadially等等。,1995年;Tagami,2008年;Luebberding.等等。,2013年2014年;Boireau-Adamezyk等等。,2014年)。然而,当屏障在实验中受到干扰时,例如用丙酮或胶带剥离,它在老年人中的恢复速度要慢于年轻的受试者(Ghadially等等。,1995年)。此外,有充分的证据表明,衰老的皮肤容易发生药物渗透性改变、对刺激物敏感性增加、接触性皮炎和严重的干燥症。因此,角质层障碍功能在老年人出现更“脆弱”。脂质和更特别是神经酰胺缺乏可能至少部分地用于这种功能障碍角质层与衰老有关。

对老化效果对脂质结构的详细分析角质层由P. Elias组进行(Ghadially等等。,1995年)。他们用透射电子显微镜检查脂质Lamellae.和年轻的疯狂血脂包络vs.老年人皮肤。在老年人和小鼠表皮中,它们在粒状角质形成细胞细胞溶溶胶中观察到正常数量的层状体,具有正常的内部结构。然而,存在分泌的层状体内容物的缺乏粒状颗粒/角质层接口。此外,角质层缺点包含了困难或几乎没有的焦点域Lamellae.。本研究通过分析脂质含量来完成,所述脂质含量显示,表明鼠中的脂质的数量角质层全球降低(〜30%),不呈现物种分布或脂肪酸组成的任何特异性异常(Ghadially等等。,1995年)。在人类中报道,所有主要脂质物种的水平显着降低,特别是宫殿,在人类(罗杰斯等等。,1996年)。

因此,能够恢复皮肤神经酰胺水平和脂质组织的治疗角质层可以改善表皮阻挡功能在老年皮肤中。几年来,已经进行了许多研究以确定此类治疗。除了对年龄的临床试验vs.年轻的科目(Seyfarth等等。,2011年;丹比特等等。,2016年;等等。,2018年),人们也可以从对皮肤疾病患者的研究中找到有趣的信息角质层脂质和有缺陷的屏障,如特应性皮炎、牛皮癣或鱼鳞病(low等等。,2012年;等等。,2015年;Sahle等等。,2015年),以及使用动物的研究体外楷模 (迪玛齐奥等等。,2008年;mon等等。,2018年;POPA.等等。,2018年)。

为了提高皮肤神经酰胺水平,研究人员制定了不同的策略。一种是直接补充缺失的脂质或它们的类似物。一些研究报告了含神经酰胺的外用制剂对皮肤屏障功能的积极作用(Kucharekova等等。,2002年;low等等。,2012年;等等。,2015年;Sahle等等。,2015年)。重要的是,治疗性神经酰胺可能不能单独使用,而是与其他脂类联合使用,以保持三种主要脂类成分之间的比例角质层。实际上,部分脂质组合物可能导致层状体的含量异常,因此可能会干扰形成Lamellae.角化脂质包膜。用来穿透的车辆角质层也很重要。努力仍然在开发技术方面,目的是高效交付产品。例如,最近提出了基于鞘磷脂基脂质体和层状体模拟系统(Itaya和Tokudome, 2016;mon等等。,2016年)。局部应用的替代脂质混合物的效率也可能对局部施加的神经酰胺的性质不同。已经提出了不同治疗性脂质的来源,包括合成或动物的神经酰胺以及植物衍生的神经酰胺(Tessema.等等。,2017年)。有时,治疗脂质通过口服膳食补充剂给药。虽然一些临床研究报告了这种膳食补充剂的皮肤保湿和皮肤屏障回收效果,但摄入神经酰胺的命运和皮肤屏障改善的机制仍然模糊(Tessema.等等。,2017年)。

另一种方法是促进脂质的生产在活的有机体内。例如,研究发现,使用烟酰胺、抗坏血酸及其衍生物或熊果酸(一种来自植物的三萜)等药物可以有效地增加表皮神经酰胺(Tanno等等。,2000年;yarosh.等等。,2000年;katsuyama.等等。,2017年)。此外,随着年龄的增长,pH值的增加角质层已知对参与神经酰胺加工的酸依赖性脂类水解酶的活性有影响(如。β-葡萄糖纤维素酶,鞘磷脂酶)。已经表明重新酸化了角质层随着乳酸仿生酸加速旧个人的屏障恢复,并导致完全加工的形成增加Lamellae.等等。,2007年)。在另一个研究中,研究人员表明,细菌鞘氨基氨基酶的局部施用嗜热链球菌增加老年人的皮肤神经酰胺水平,改善脂质屏障,增强对衰老相关干燥症的抵抗力(迪玛齐奥等等。,2008年)。

5结论

角质层脂质,更特别是ω-O-酰基酰胺,在表皮屏障功能中起着至关重要的作用。它们主要由差异的生活角蛋白细胞产生角质层的细胞外成熟角质层最后形成细胞外脂质基质Lamellae.和角糖的脂质信封,两个必需的脂质结构角质层。阐明在某些先天性鱼鳞病中突变的酶PNPLA1的作用,进一步说明了ω- o -酰基神经酰胺在表皮屏障功能中的关键作用。脂质组织的扰动角质层与表皮屏障受损的皮肤状况有关,包括许多皮肤病(特应性皮炎,牛皮癣,鱼屑,ICHThyose),以及渗透性屏障更为“脆弱”的老化皮肤。年龄依赖性神经酰胺缺乏症患者患有老年人的皮肤脆弱性。恢复皮肤神经酰胺水平是用于打击皮肤老化影响的开发治疗的一部分。许多体外,为此目的进行了动物和临床研究,取得了令人鼓舞和积极的结果。需要继续这些努力和进一步的实验来改进这类治疗,并更好地了解脂质屏障修复的潜在分子机制。

的利益冲突

作者宣布,她没有与本条有关的利益冲突。

确认

提交人希望感谢实验室“上皮区分和类风湿自身免疫”的员工,更特别是MélaniePichery,谁在Pnpla1上大量参与了工作。N.J.非常承认通过现象和SociétéFrançaisedederermatologie提供的PNPLA1研究项目的支持。

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引用本文:JONCA N. 2019.皮肤病和皮肤老化的神经酰胺代谢和表皮障碍受损:焦点酶PNPLA1在ω-O-酰胺的合成中的作用及其在某些形式的先天性ICHTHYOSE中的病理生理学中的作用。ocl.26日:17。

所有的表

表1

人表皮神经酰胺的结构与对应词条。

所有数字

缩略图 图1

正常人表皮组织学(血红蛋白-伊红染色)。

在文中
缩略图 图2- o -酰基神经酰胺是一种表皮特异性鞘脂,在表皮屏障功能中起关键作用。

- o -酰基神经酰胺是一种表皮特异性鞘脂,在表皮屏障功能中起关键作用。

图显示了ω-o-酰胺在粒状角质形成细胞中的合成和转运,它们在界面处的分泌物粒状颗粒/角质层及其细胞外加工和组装到角质层脂质结构(Lamellae.和角化脂质包膜)(详情见正文)。

在文中

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